▎药明康德内容团队报道

2022年1月，TCR疗法领域迎来重大突破：美国FDA批准首款TCR蛋白药物上市，用于治疗黑色素瘤。值得一提的是，这也是全球范围内首款获批的TCR疗法，它的到来让业界对TCR疗法拥有了更多的信心。T细胞受体（TCR）是存在于T细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有T细胞的特征性标志。TCR疗法因具有治疗CAR-T难以攻克的实体瘤等疾病的潜力，已被行业寄予厚望。当前，一些中国创新药公司也在开发TCR疗法，以期将这一前沿疗法带给中国患者，可瑞生物就是其中一家。

可瑞生物成立于2016年，致力于开发基于TCR的创新药物，包括TCR-T细胞治疗产品和TCR蛋白药物。目前，该公司正在开发多款具有“first-in-class”潜力的TCR疗法，希望用于治疗肿瘤、慢性感染等疾病。成立以来，可瑞生物已完成近亿元Pre-A轮融资和亿元级Pre-A+轮融资，投资方包括阳光融汇、馨瑞医疗、隆门资本、辰德资本、陕投成长、阳光融汇、昌发展、安龙基金等等。

作为一种新兴技术，TCR疗法在开发中还面临哪些挑战？行业该如何通过合作，来加速TCR疗法的产业化进程？在接下来的10年，TCR疗法又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队日前专访了可瑞生物创始人、董事长兼首席执行官（CEO）谢兴旺博士。谢兴旺博士在肿瘤免疫学、肿瘤基因组学等领域拥有10多年的研究经验。

图片来源：可瑞生物提供，药明康德内容团队制作

药明康德内容团队：在可瑞生物所致力的肿瘤等疾病领域，当前治疗方式还面临哪些关键挑战？

谢兴旺博士：过去几十年，虽然肿瘤的治疗取得了巨大进步，但依然面临诸多挑战：例如，小分子药物、PD-1/L1抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效；CAR-T细胞治疗产品只在血液癌症领域取得了突破，尚未惠及到实体瘤患者；癌症患者在接受已有药物治疗后，很多会不可避免地出现复发、耐药性问题，许多晚期癌症患者仍然缺乏有效的治疗选择等等。这些挑战都亟需全行业去共同解决。

药明康德内容团队：可瑞生物正在开发的TCR疗法有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？

谢兴旺博士：可瑞生物致力于开发基于TCR的创新药物。TCR是免疫T细胞表面的一种受体蛋白，对于免疫功能有着重要意义。TCR疗法的潜在优势包括：第一，靶点选择范围更大，它不仅可以识别细胞表面抗原，同时也可以识别一些抗体、小分子难以靶向的细胞内抗原；第二，作为一种免疫疗法，TCR疗法的杀伤性细胞激活和肿瘤浸润能力更强，有潜力提升实体瘤患者的生存时间和生活质量。因此，我认为TCR疗法有望成为未来肿瘤治疗的一个重要手段。

当前，TCR疗法的药物开发形式主要包括TCR-T细胞治疗产品和TCR双特异性抗体。要想充分释放它们的潜力，我认为首先要解决一些底层的关键技术挑战，包括靶点的选择、TCR序列的克隆和优化等。未来，行业还需要通过研究来进一步明确哪些靶点更适合开发为TCR疗法，以及所确定的靶点更适合开发为TCR细胞疗法还是TCR蛋白药物。同时，我们还需要研究清楚，除了已知的亲和力、特异性外，还有哪些与TCR序列有关的关键属性能够显著影响产品的后续疗效。此外，行业还需要开发一些效率更高、效果更好的工程方法，来提高TCR的优化和克隆效率。

除了上述共性挑战，对于TCR-T细胞疗法，在开发方面，它还需要解决在细胞回输之后如何更好地克服肿瘤微环境中的免疫抑制性、如何更好地归巢到实体肿瘤内部等难题。从中长期发展来看，业界还要攻克开发通用型TCR-T细胞疗法的难关。在TCR-T细胞疗法生产工艺方面，也有很大的提升空间。例如，有没有效率更高、成本更低的基因递送方式？能否进一步迭代上下游产业链，提供一些低成本、高质量的试剂耗材和设备，进一步降低细胞疗法的成本？至于TCR双抗，它可能会面临一些和双抗药物开发相类似的问题。例如，如何使生产更稳定，成本更低，提升疗效和安全性等。

针对这些挑战，可瑞生物也在探索解决方案。目前公司已开发了TCR亲和力优化技术“SMART-TCR”平台，该技术可大幅提升TCR亲和力优化的成功率和效率。同时，我们也在尝试通过自己的平台去更好地定义什么样的TCR更有可能在后续的产品开发中获益。除了亲和力，我们还确定了一些其它的评价指标，以期从多维度筛选最优的TCR。在TCR蛋白药开发方面，公司也建立了AI辅助的开发平台，加上高通量筛选和优化流程，我们有望以更短的时间筛选和优化出成药性和疗效更有潜力的分子。

药明康德内容团队：您为什么会选择在TCR疗法领域来创业？创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？你们计划如何解决？

谢兴旺博士：我从研究生时期开始接触免疫治疗。期间，我就接触到TCR-T细胞疗法研究，并对它产生了浓厚兴趣，感觉它在肿瘤领域会非常有潜力。但彼时受各方面资源的限制，我们当时的团队难以做更多尝试。到2015年，整个生物医学领域迎来了很多关键技术的进展，包括单细胞测序技术、以CRISPR为主的基因编辑技术等，这让我们有了全新的技术去构建新的研发体系。于是，我和蒋栋博士在2016年联合创立了可瑞生物，希望将TCR技术产业化。

创业以来遇到的挑战挺多的，不同时期所面临的主要挑战也不同。在公司刚成立的前几年，挑战主要来自于早期技术平台的一些概念验证。2019年，公司在成功完成几个关键概念验证试验后获得了融资，团队规模开始逐渐扩大，管理方面的挑战也随之而来。此外，把TCR-T这一早期技术产业化也并不容易。

针对技术方面的挑战，公司的整体策略是以技术平台为基石，去支持持续的创新和产品开发。所以，我们非常重视技术研发方面的投入。同时，我们也不断拥抱新技术，团队先后引入了基因编辑技术、单细胞测序技术、AI辅助技术以及计算生物学技术等等。此外，我们还从外部引入了在细胞基因治疗领域有丰富研究经验和产业经验的专家，成立了科学顾问团队。目前，公司已建立一套适配可瑞生物自己技术的产品开发体系。

外部挑战方面，针对整个创新药研发领域融资环境的变化，我们会根据实际情况相应地调整内部研发战略和方向，总的策略是——先谋生存，再求发展。此外，公司也会通过加强外部合作来应对外部挑战。

药明康德内容团队：展望未来，您预期可瑞生物在产品管线在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？

谢兴旺博士：可瑞生物的研发方向包括TCR-T细胞疗法和TCR蛋白药，我们目前已开发了多款具有“first-in-class”潜力的候选产品，包括靶向HPV16 E7、KRAS G12突变的TCR-T细胞疗法和靶向KRAS G12突变的TCR蛋白药。在TCR-T细胞疗法方面，公司已有两个研究者发起的临床试验（IIT），并取得了一些初步的人体试验数据。2023年公司预计会取得首个TCR-T细胞疗法IND许可，并启动首个注册性临床试验。同时，我们也在积极地和一些公司洽谈合作，希望基于iPSC技术开发通用型TCR-T细胞疗法。

在TCR蛋白药方面，2023年我们预计会有1-2个候选分子完成临床前候选化合物（PCC）筛选，至少有一个产品能够进入到IND-enabling研究阶段，并希望在2024年能够递交首个TCR蛋白药的IND申请。

药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判是什么？

谢兴旺博士：我持谨慎、乐观、长期看好的态度。近年来，中国的医药监管政策给创新药研发提供了很好的支持。与此同时，随着经济形势不断向好，创新药支付体系有望得到进一步改善。此外，中国生物医药领域的基础研究也取得了非常大的进步，登上国际舞台的研究越来越多，这为创新药的研发奠定了很好的基础。所以，我认为中国的创新药研发会越来越向原创、高质方向迈进。

药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到可瑞生物所在的TCR疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？

谢兴旺博士：在生物医药领域，各种新技术在不断涌现。没有一家公司可以掌握新药研发链条中各个环节的新技术，创新药公司应该积极地拥抱新技术，通过合作来加速进展。与此同时，由于单一疗法在很多疾病领域的提升空间已非常有限，所以联合用药会是未来的一个主要方向，这也会促使更多的合作。另外，与以前相比，现在产品的生命周期更短，所以我们更应该通过合作提升新药研发效率。

具体到可瑞生物，对于TCR-T细胞疗法，我们希望在以下三方面开展合作：一是，希望与和我们产品所开发的适应症具有协同作用的企业合作推进产品商业化；第二，希望与具有细胞基因疗法CMC和临床开发能力的海外公司合作，共同推进产品的海外开发；第三，希望与一些具有iPSC技术平台的公司合作，开发通用型TCR-T疗法。至于TCR蛋白药物，我们计划重点专注在药物的早期发现，通过合作来推进产品的后续开发。

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药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？

谢兴旺博士：我认为，首先需要更加重视基础研究并加大投入，解决一些关键的科学问题。其次，要更加重视转化研究。比如，在临床试验中不能只关注产品的疗效和安全性，还要关注一些生物标记物的筛选。第三，在临床开发过程中需要更加关注一些可能对提升产品性能非常关键的探索性研究，将基础研究、转化研究形成一个有整体规划的体系，并不断迭代。另外，行业也需要进一步思考如何用新技术达到降本增效的效果。

药明康德内容团队：在TCR疗法领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？

谢兴旺博士：我认为TCR疗法领域有很多令人期待的进展。首先，我预计2023年有望迎来首个获批的TCR-T细胞治疗产品。在未来3-4年，我认为行业会看到一些具备新的增强功能元件的TCR-T细胞治疗产品的临床试验数据，这些增强功能元件可进一步提升产品疗效。中长期来看，我们还有望看到基于iPSC等技术开发的通用型TCR-T细胞治疗产品，而且它们也会含有一些增强功能的元件，起到“降本增效”的效果。总之，我认为10年后，通用型的细胞治疗产品很可能会成为主流。

此外，无论是TCR-T，还是CAR-T，当前更多的是单克隆。未来，我认为多克隆会是一个趋势，通过靶向多个抗原来进一步增强治疗效果，降低逃逸风险。对于TCR蛋白药，目前开发的主要是TCR双抗，未来可能会有一些TCR多特异性抗体。在适应症方面，TCR疗法也会从肿瘤拓展到慢性感染、自身免疫性疾病等领域。

药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创新创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？

谢兴旺博士：首先，我还是希望大家都能够坚持创新精神，去做具有核心竞争力的平台或产品，实现差异化发展。其次，我希望大家对CAR-T、TCR-T等这样的创新疗法保持足够的耐心和对未来的信心。对于细胞基因治疗产品目前面临的一些可及性挑战，我认为在行业各方的齐心协力下，未来一定会解决。最后，对于中国的创新药新锐，我觉得还是应该立足中国，瞭望世界，通过合作让我们的优质产品造福全球病患。